Fuggito in Portogallo, venne catturato e ricondotto a Roma, dove subì una condanna ai lavori forzati nelle miniere della Sardegna.

Tornato a Roma in occasione di un’amnistia, venne inviato ad Anzio. Papa Zefirino, però, lo richiamò a Roma, affidandogli la cura dei cimiteri della Chiesa.

Iniziò così lo scavo del cimitero sulla via Appia che porta il suo nome.

Alla morte di Zefirino, venne eletto Papa. Il suo pontificato attirò numerose inimicizie all’interno della comunità cristiana di Roma e ricevette diverse accuse, dimostrate poi false, di eresia.

Il suo riscatto si ebbe con il martirio: Callisto fu gettato in un pozzo di Trastevere nel 222, forse nel corso di una sommossa contro i cristiani.